トロント、2022 年 10 月 18 日 – 結腸直腸がん (CRC) は、世界中でがん関連死亡の 2 番目に多い原因です。 の変異BRAFMAPK 経路の癌遺伝子は症例の 8 ～ 10% に存在します。転移性大腸がん（mCRC）患者BRAFV600E突然変異は、独特の疾患表現型と、高い腫瘍悪性度、腹膜浸潤、治療抵抗性などの攻撃的な臨床的特徴を持ちます。現時点では、BRAFそしてEGFR2 行目の設定では共抑制が推奨されます。この標的を絞ったアプローチは、患者がある程度の延命効果を得るのに役立ちますが、ほとんどの患者は必然的に病気の進行を発症します。 BRAF/EGFRを標的とした併用療法の治療失敗の背後にあるメカニズムは依然としてよく理解されておらず、奏効者の特定と臨床利益の向上に障壁となっています。

最近の前向き研究が、 で発表されました。, 中山大学がんセンターとFree Casino Slot Gamesが主導し、ctDNAの分析により、BRAFにおけるベムラフェニブ、イリノテカン、セツキシマブ（VIC）の組み合わせによる薬剤耐性メカニズムが指摘されることを実証しましたV600EmCRC 患者、個別の治療戦略において臨床医に正確な指導を可能にする。

この研究には 41BRAFV600E2018 年 7 月から 2020 年 6 月まで中山大学がんセンターに登録された mCRC 患者。治療前に腫瘍組織と未治療の血漿サンプルが収集されました。疾患が進行するまで、VIC 治療の 4 サイクルごとの終了時に連続血液サンプルを収集し、耐性メカニズムを分析し、予後の可能性を推定しました。組織および血漿サンプルは、全エクソーム配列決定と 425 遺伝子を使用してプロファイリングされましたジェネシークプライム パネルそれぞれシーケンス。

研究では、ベースラインの ctDNA が示されていますBRAFV600Eレベルは予後不良に関連していた。一方、ctDNAの場合BRAF最初のスキャンでは検出されませんでしたが、患者は顕著な PFS 改善と動的 ctDNA を示しましたBRAFV600E治療中/治療後のレベル変化は、VIC 関連反応との有意な相関を示しました。結論的には、NGS ベースの ctDNA プロファイリングは、VIC 応答および耐性と相関する潜在的な分子変化の検出に役立ちます。RNF43長期的な臨床効果がある患者の治療前の血漿サンプルでは変異が優勢であり、奏効率は 80% と高く、VIC 治療後の PFS は有意に長くなりました。それらの腫瘍が潜んでいるRNF43突然変異により、研究者らはまた、2 つの腫瘍が免疫療法に対して臨床反応を達成したことを観察しました。また、この研究は、VIC治療後の患者の33%でDNA損傷修復経路における後天的な遺伝子変化が生じており、特に、この治療前耐性サブクローンを有する患者は、そうでない患者と比較して、ベースラインおよび進行血漿の両方で腫瘍変異負荷がより高く、劣った反応を発現したことを示している。研究者らは、VIC 療法に対する追加の新たな耐性メカニズムをいくつか特定しました。TGFBR2そしてSMAD4機能喪失型突然変異とコピー数増加PTK2、MYC、そしてガタ6.

これらの発見は、疾患モニターにおけるctDNA監視とmCRCにおける個別化された治療管理の可能性を浮き彫りにしています。

 

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